Distribution of PCV13 and PPSV23 Streptococcus pneumoniae serotypes in Argentinean adults with invasive disease, 2013-2017 / Distribución de los serotipos PCV13 y PPSV23 de Streptococcus pneumoniae en adultos argentinos con enfermedad invasiva, 2013-2017

Abstract Streptococcus pneumoniae is a major cause of severe invasive disease associated with high mortality and morbidity worldwide. To identify the serotypes most commonly associated with infection in adults in Argentina, 791 pneumococcal isolates from 56 hospitals belonging to 16 provinces and Buenos Aires city were serotyped. The isolates were submitted as part of a National Surveillance Program for invasive pneumococcal disease in adults, which started in 2013. Serotypes 3, 8, 12F, 7F and 1 were the most prevalent among adult patients. During the study period there was no significant difference in serotype distribution between the age groups studied (18-64 and >65 years old), except for serotype 1, 3 and 23A. Most prevalent serotypes in pneumonia were serotype 7F, 1, 12F, 8, and 3. When the clinical diagnosis was meningitis, serotype 3 and 12F were the most prevalent, whereas when the diagnosis was sep-sis/bacteremia the most prevalent was serotype 8. In this work, for the 18-64-year-old group, PPSV23 and PCV13 serotypes accounted for 74.56% and 44.54% respectively of the cases in the studied period. On the other hand, for the >65-year-old group, these serotypes represented 72.30% and 41.42% respectively. The aim of this work was to establish the knowledge bases of the serotypes that cause invasive pneumococcal diseases in the adult population in Argentina and to be able to detect changes in their distribution over time in order to explore the potential serotype coverage of the vaccines in current use.

Resumen Streptococcus pneumoniae es una causa importante de enfermedad invasiva grave asociada con una alta mortalidad y morbilidad en todo el mundo. Para identificar los serotipos principales asociados con la infección en adultos en Argentina, 791 aislamientos de neumococo de 56 hospitales pertenecientes a 16 provincias y la ciudad de Buenos Aires fueron serotipificados. Los aislamientos fueron remitidos como parte del Programa Nacional de Vigilancia para la enfermedad neumocócica invasiva en adultos, que comenzó en 2013. Los serotipos 3, 8, 12F, 7F y 1 fueron los más prevalentes. Durante el período de estudio no hubo diferencias significativas en la distribución de serotipos entre los dos grupos de adultos estudiados (18-64 y >65 años), excepto para los serotipos 1, 3 y 23A. Los serotipos más prevalentes en casos de neumonía fueron 7F, 1, 12F, 8 y 3. Cuando el diagnóstico clínico fue meningitis, los serotipos 3 y 12F fueron los más prevalentes. Y el serotipo 8 fue el más prevalente en la sepsis/bacteriemia. En el grupo de 18-64 años, los serotipos PPSV23 y PCV13 representaron, respectivamente, el 74,56 y el 44,54% de los casos de enfermedad invasiva en el período estudiado. En el grupo de >65 años, estos serotipos representaron el 72,30 y 41,42%, respectivamente. Es importante conocer los serotipos causantes de infecciones neumocócicas invasivas en la población adulta en Argentina y detectar eventuales cambios en su distribución a lo largo del tiempo, para explorar la potencial cobertura de las vacunas utilizadas.

Community acquired pneumonia incidence among children less than 5 years of age in Concordia, Argentina: vaccination impact / Incidencia de la neumonía extrahospitalaria en menores de 5 años en Concordia (Argentina): repercusión de la vacunación / Incidência de pneumonia adquirida na comunidade em crianças menores de 5 anos em Concordia, Argentina: impacto da vacinação

ABSTRACT Objective To measure the effectiveness of pneumococcal conjugated vaccine (PCV13) against Community Acquired Pneumonia (CAP) and invasive pneumococcal disease, 2 years after the vaccine (2+1) was included into the National Immunization Program of Argentina, and to describe variables associated with bacterial pneumonia and hospitalization. Methods This was a prospective, population-based surveillance study of CAP incidence (ambulatory and hospitalized) among children less than 5 years of age in the Department of Concordia (Entre Rios, Argentina) from April 2014 - March 2016. The diagnosis of probable bacterial pneumonia (PBP) was determined following the standardized WHO protocol. Incidence during the post-vaccine introduction period was compared with the results from a previous study that used similar methodology for the pre-PCV13 introduction period from 2002 - 2005. Results During the study period, 330 patients had a clinical diagnosis of CAP, of which 92 were PBP (6 with pleural effusion). S. pneumoniae was not isolated from any sample. No factors associated with PBP were found in multivariable analysis. The decrease in PBP and pleural effusion was significant in relation to the previous study: 63% (P < 0.0001) and 80.9% (P < 0.003), respectively. PCV13 uptake was 97.3% for the 1st dose and 84.8% for the booster dose. Conclusions PCV13 was effective to reduce incidence of consolidated pneumonia and pleural effusion, among children less than 5 years of age in Concordia, Argentina. Vaccination is a very effective public health strategy for reducing vaccine preventable diseases, with impact on burden of disease and hospitalization.

RESUMEN Objetivo Medir la efectividad de la vacuna antineumocócica conjugada (VNC13)contra la neumonía extrahospitalaria y las enfermedades neumocócicas invasoras, dos años después de que se incorporara la vacuna (2+1) en el Programa Nacional de Vacunación de Argentina, y describir las variables asociadas con la neumonía bacteriana y la hospitalización. Métodos Se llevó a cabo un estudio prospectivo de vigilancia poblacional de la incidencia de la neumonía extrahospitalaria (pacientes ambulatorios y hospitalizados) en menores de 5 años en el departamento Concordia (Entre Ríos, Argentina) desde abril del 2014 hasta marzo del 2016. Se determinó el diagnóstico de probable neumonía bacteriana según el protocolo estandarizado de la OMS. Se comparó la incidencia durante el período posterior a la incorporación de la vacuna con los resultados de un estudio anterior en el que se usó una metodología similar para el período previo a la incorporación de la VNC13 entre el 2002 y el 2005. Resultados Durante el estudio, 330 pacientes presentaron un diagnóstico clínico de neumonía extrahospitalaria, de los cuales 92 presentaron probable neumonía bacteriana (6 con derrame pleural). No se aisló ninguna muestra del S. pneumoniae. No se encontraron factores asociados con la neumonía bacteriana probable en el análisis multivariante. La disminución de la neumonía bacteriana probable y el derrame pleural fue significativa en relación con el estudio anterior: 63 % (P < 0,0001) y 80,9 % (P < 0,003), respectivamente. La absorción de la VNC13 fue de 97,3 % para la primera dosis y de 84,8 % para la dosis de refuerzo. Conclusiones La VNC13 fue efectiva para reducir la incidencia consolidada de derrame pleural y neumonía en menores de 5 años en Concordia (Argentina). La vacunación es una estrategia de salud pública muy efectiva para reducir las enfermedades prevenibles por vacunación, con repercusión en la carga de enfermedad y la hospitalización.

RESUMO Objetivo Avaliar a efetividade da vacina pneumocócica conjugada (PCV13) em prevenir pneumonia adquirida na comunidade (PAC) e doença pneumocócica invasiva (DPI) após 2 anos da incorporação da vacina (2 + 1) ao Programa Nacional de Vacinação da Argentina e descrever as variáveis associadas à ocorrência de pneumonia bacteriana e internação hospitalar. Métodos Estudo prospectivo de base populacional de vigilância da incidência de PAC (atendimento ambulatorial e em internação hospitalar) em crianças menores de 5 anos de idade realizado no Departamento de Concordia, Entre Rios, na Argentina, de abril de 2014 a março de 2016. O diagnóstico de provável pneumonia bacteriana foi determinado segundo o protocolo padronizado da OMS. A incidência no período pós-introdução da vacina foi comparada aos resultados de um estudo anterior realizado com metodologia semelhante no período pré-introdução da PCV13 de 2002 a 2005. Resultados No período de estudo, foi feito o diagnóstico clínico de PAC em 330 pacientes, dos quais 92 foram casos de provável pneumonia bacteriana (6 com derrame pleural). A bactéria Streptococcus pneumoniae não foi isolada em nenhuma amostra. Não foi observado nenhum fator associado à provável pneumonia bacteriana na análise multivariada. Houve uma redução significativa da ocorrência de provável pneumonia bacteriana e derrame pleural em relação ao estudo anterior: 63% (P < 0,0001) e 80,9% (P < 0,003), respectivamente. A cobertura vacinal de PCV13 foi de 97,3% para a primeira dose e 84,8% para a dose de reforço. Conclusões A PCV13 foi efetiva em reduzir a incidência de pneumonia com consolidação e derrame pleural em crianças menores de 5 anos em Concordia, na Argentina. A vacinação é uma estratégia de saúde pública muito efetiva para reduzir doenças que podem ser evitadas com vacina, com impacto na morbidade e nas internações hospitalares.

Viviendo treinta años con el enemigo: neumococos resistentes a los antibióticos en la Argentina / Living thirty years with the enemy: antimicrobial resistant pneumococci in Argentina / Vivendo trinta anos com o inimigo: pneumococos resistentes aos antibióticos na Argentina

En la Argentina, los primeros neumococos no sensibles a penicilina (PNSP) se detectaron en 1981 en un hospital pediátrico de la ciudad de La Plata. Interesantemente, no se diseminaron a otros centros sino hasta 7 años después. Luego aumentaron desde un 17% en 1994 hasta un 43,2% en 1996, y permanecieron en esas cifras hasta la actualidad. Se observaron también cambios en la prevalencia de neumococos resistentes a penicilina (PRSP) (CIM≥2 μg/mL) con picos a fines de la década del 90 y una reducción importante en los últimos años. Se supone que esta frecuencia decreciente de los PRSP pudo obedecer a cambios en la prevalencia de determinados clones cuyas alteraciones en las PBP no hubieran sido tan importantes como para comprometer su viabilidad. La resistencia a cefalosporinas de tercera generación fue de la mano con la resistencia a penicilina, en términos de CIM. No obstante, si se tienen en cuenta sus diferentes puntos de corte, la resistencia a estos antibióticos en la actualidad es despreciable. La resistencia a macrólidos creció desde cero a 20% entre 1990 y 2010-2011. El fenotipo M (gen mefA/E) es el prevalente. En la mayoría de los trabajos se registraron altos porcentajes de resistencia a trimetoprima-sulfametoxazol y más moderados respecto de tetraciclina. Se describieron pocos neumococos resistentes a cloranfenicol y casi ninguno con resistencia a rifampicina o fluoroquinolonas.

In 1981, the first penicillin-non-susceptible pneumococci (PNSP) were isolated at a pediatric hospital in La Plata, Argentina. They only spread to other centres after7 years. Then, PNSP increased from 17.0% in 1994 to 43.2% in 1996, remaining almost constant up todate. Changes were also observed in rates of penicillin-resistant pneumococci PRSP (MIC ≥2 μg/mL), with peaks at the end of 90’s and with almost their absence during recent years. It is supposed that the decreasing frequency of PRSP may obey to changes in prevalence of particular clones with less fitness cost due to having fewer alterations in their PBPs. Resistance to third generation cephalosporins ran in parallel with resistance to penicillin regarding the MICs. However, taking into account their different relative breakpoints, percentages of cefotaxime resistant pneumococci are negligible now in Argentina. Resistance to macrolides increased from zero to 20% between 1990 and 2010-2011. M phenotype (mefA/E, gene) is prevalent among these erythromycin resistant pneumococci. High rates of cotrimoxazole-resistantS. pneumoniae have been described in most series, while tetracycline-resistant remain moderate. A few isolates resistant to chloramphenicol and almost none resistant to rifampicin or fluoroquinolones were found among pneumococci in Argentina.

Na Argentina, os primeiros pneumococos não sensíveis à penicilina (PNSP) foram detectados em 1981 num hospital pediátrico da cidade de La Plata. Interessantemente, não se disseminaram para outros centros senão até 7 anos depois. Mais tarde aumentaram de 17% em 1994 até 43,2% em 1996, e permaneceram nessas cifras até a atualidade. Foram observadas também alterações na prevalência de pneumococos resistentes à penicilina (PRSP) (CIM≥2 μg/mL) com picos em finais da década de 90 e uma redução importante nos últimos anos. Supõe-se que esta frequência decrescente dos PRSP pôde obedecer a mudanças na prevalência de determinados clones cujas alterações nas PBP não tivessem sido tão importantes como para comprometer sua viabilidade. A resistência à cefalosporinas de terceira geração foi junto com a resistência à penicilina, em termos de CIM. Não obstante, se forem considerados seus diferentes pontos de corte, a resistência a esses antibióticos na atualidade não é levada em conta. A resistência a macrólidos cresceu de zero a 20% entre 1990 e 2010-2011. O fenótipo M (gen mefA/E) é o prevalente. Na maior parte dos trabalhos foram registrados altos percentuais de resistência a trimetoprima-sulfametoxazol e mais moderados a respeito de tetraciclina. Foram descritos poucos pneumococos resistentes a cloranfenicol e quase nenhum com resistência à rifampicina ou fluoroquinolonas.

Macrolide resistance in Streptococcus pneumoniae isolated from Argentinian pediatric patients suffering from acute otitis media / Macrolide resistance in Streptococcus pneumoniae isolated from Argentinian pediatric patients suffering from acute otitis media.

Macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae emerged in Argentina in 1995, representing 26

of invasive infection isolates in children under 5 years old. The objectives of this study were to describe the prevalence of ermB and mefA genes in macrolide-resistant S. pneumoniae isolates from acute otitis media (AOM) and to determine their genetic relatedness. Between May 2009 and August 2010, 126 S. pneumoniae isolates from 324 otherwise healthy children with a first episode of AOM were included. Twenty six of these isolates (20.6

) were resistant to erythromycin. Most frequent serotypes were: 14 (46.2

) and 9V (7.7

) carried the mefA gene, 5 (19.2

) have the ermB gene, and 1 (3.9

) both ermB + mefA. Ten clonal types were identified, mostly related to Sweden(15A)-25/ST782 (SLV63), CloneB(6A)/ST473 and England(14)-9/ ST9. This is the first study assessing the mechanisms of macrolide resistance in pneumococci isolates from pediatric AOM in Argentina and their genetic relatedness.

Serotype distribution of pneumococci isolated from pediatric patients with acute otitis media and invasive infections, and potential coverage of pneumococcal conjugated vaccines / Distribución de serotipos de neumococos aislados de pacientes pediátricos con otitis media aguda e infecciones invasivas y su cobertura potencial a través de vacunas conjugadas

A 16-month prospective, descriptive study was conducted on pneumococcal serotype distribution isolated from children with acute otitis media (AÜM) and invasive infections (INV). Eighty-nine children with pneumococcal INV and 324 with a first episode of AOM were included. Bacterial pathogens (N = 326) were isolated from the middle-ear fluid of 250 patients. A total of 30 pneumococcal serotypes were identified. Prevalent serotypes were 14, 19A, 9V, 3, 19F, 6A, 23F, and 18C in AOM and 14, 1, 19A, 5, 12F, 6B, and 18C in INV. Potential coverage with PCV10 vaccine would be 46.5 % and 60.7 % for pneumococci involved in AOM and INV, respectively; it would be 71.7 % and 73 % with PCV13. PCV10, conjugated with a Haemophilus protein, would have an immunologic coverage of 39.9 % for AOM vs. 18.5 % with PCV13. However, differences in the prevention of INV were crucial for the decision to include the 13-valent vaccine in the national calendar for children less than two years old in Argentina.

Se realizó un estudio prospectivo descriptivo sobre la distribución de serotipos de neumococos aislados de niños con otitis media aguda (OMA) y con infecciones invasivas (INV) en un período de 16 meses. Se incluyeron 89 niños con INV neumocócicas y 324 con un primer episodio de OMA. Trescientos cuarenta y seis patógenos se aislaron de las secreciones de oído medio obtenidas de 250 pacientes. Se identificaron 30 serotipos y los más prevalentes fueron el 14, 19A, 9V, 3, 19F, 6A, 23F y 18C en OMA y el 14, 1, 19A, 5, 12F, 6B y 18C en INV. La cobertura potencial con la vacuna PCV10 sería de 46,5 % y 60,7 % para neumococos involucrados en OMA y en INV, respectivamente; con la PCV13, esta sería de 71,7 % y 73 %. La PCV10 conjugada con una proteína de Haemophilus tendría una cobertura inmunológica del 39,9 % para OMA, contra una cobertura del 18,5 % de la PCV13. Sin embargo, las diferencias en la prevención de INV fueron determinantes a la hora de considerar incorporarla al calendario nacional de vacunación para niños menores de 2 años en la Argentina.